Jonas Flatscher¹†, Elizabeth Pavez Lori蹆, Rainer Mittermayr²*, Paul Meznik², Paul Slezak¹, Heinz Redl¹, Cyrill Slezak¹,³*

¹ Instituto Ludwig Boltzmann de Traumatologia, Centro de Pesquisa em Cooperação com AUVA, Viena, Áustria
² Centro de Trauma da AUVA Viena—Meidling, Viena, Áustria
³ Departamento de Física, Utah Valley University, Orem, UT, EUA

† Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.
* Contato: rainer.mittermayr@trauma.lbg.ac.at; cslezak@uvu.edu

Citação completa: Flatscher J, Pavez Loriè E, Mittermayr R, Meznik P, Slezak P, Redl H, Slezak C. Pulsed Electromagnetic Fields (PEMF)—Physiological Response and Its Potential in Trauma Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(14):11239. https://doi.org/10.3390/ijms241411239

Publicado em: 8 de julho de 2023
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SEÇÃO 1 – INTRODUÇÃO

É considerado um fato que as células e os tecidos correspondentes respondem a mudanças em seu ambiente, como estresse mecânico, flutuações nos níveis de pH e O₂ ou fluxo de fluidos [1]. As forças mecânicas externas são particularmente relevantes na cicatrização de feridas [2], mas também desempenham um papel central na formação óssea. Esse processo em particular já havia sido descrito em 1892 por Wolf, que indicou que o crescimento e remodelação ósseos são induzidos por forças externas [3,4]. Interessantemente, no final da década de 1950, Yasuda et al. revelaram que estresses mecânicos sobre o osso dão origem a correntes geradas piezoeletricamente [5], as quais posteriormente foram conectadas à orientação e ao padrão do colágeno e sua resposta a cargas mecânicas [4]. A constante piezoelétrica depende do ângulo da direção da pressão [5] e da umidade do osso [6] e é aproximadamente um décimo da de um cristal de quartzo [5], embora materiais piezoelétricos mais recentes possam atingir constantes de piezoeletricidade várias ordens de magnitude maiores [7].

Essas propriedades elétricas do colágeno podem ser interpretadas como um mecanismo para os osteócitos detectarem áreas sob estresse. De fato, correntes geradas foram associadas à estimulação de osteoblastos e à formação óssea, oferecendo um excelente exemplo de como forças biofísicas fazem parte do impacto ambiental sobre células, tecidos e órgãos. O fato de que colágeno e proteínas e estruturas semelhantes são encontrados em muitos tecidos e órgãos diferentes em todo o corpo torna esse tipo de interação eletrofísica observada universalmente relevante para o corpo humano [8].

Campos eletromagnéticos pulsados (PEMFs) têm sido sugeridos para provocar uma resposta semelhante em tecidos biológicos e células, induzindo diretamente correntes elétricas na zona de terapia, sem necessidade de agitação mecânica. Esse conceito terapêutico está longe de ser novo; na verdade, a PEMF foi introduzida como tratamento na década de 1970 por Bassett e colegas [9], e continua sendo uma estratégia clínica interessante com novas indicações sendo continuamente exploradas. Após a aprovação pelo FDA em 1979, essa abordagem terapêutica vem sendo utilizada clinicamente há várias décadas para tratar indicações ortopédicas, como formação óssea, pseudoartroses, osteoartrite e outras. Nessas aplicações, uma ampla gama de parâmetros de tratamento, como formas de pulso e sequências eletromagnéticas, têm sido consideradas, e a eficácia das terapias com PEMF tem se tornado mais clara — não apenas na ortopedia [10,11]. No entanto, uma compreensão clara dos mecanismos moleculares subjacentes e resultados clínicos robustos ainda é elusiva devido à ampla variedade de usos. Isso atualmente deixa pesquisadores e clínicos navegando em um vasto, porém diverso, portfólio de publicações, o que torna difícil uniformizar a aplicação.

Portanto, o objetivo desta revisão é:

1.       Organizar sistematicamente e de forma crítica os recursos sobre os fundamentos físicos estabelecidos e as respostas celulares;

2.       Demonstrar e resumir os mecanismos mais relevantes da PEMF descritos até o momento;

3.       Explorar o uso dessa tecnologia na clínica, particularmente nos campos de trauma e regeneração.

As revisões e resumos examinados são apresentados na Tabela 1 (no artigo original). Examinar a complexa teia de referências sobrepostas e semelhanças estruturais exigiria um robusto conjunto de dados estatísticos de todas as publicações. No entanto, ao compilar referências cruzadas utilizando a REST API da Crossref (Lynnfield, Massachusetts), observam-se claras diferenças qualitativas nos dados disponíveis, pois nem toda publicação fornece informações adicionais sobre DOIs ou PMIDs, os quais também foram considerados para interligação. Isso torna a automação, e consequentemente uma análise estatística sistemática, quase impossível sem correção manual de cada publicação. Com o avanço das ferramentas de inteligência artificial como suporte à pesquisa, essas tarefas podem se tornar mais viáveis no futuro.

SEÇÃO 2 – TECNOLOGIA

A terapia com campos eletromagnéticos pulsados (PEMF) é um tratamento não invasivo que aplica pulsos de campo magnético gerados por corrente intermitente, durante um curto intervalo de tempo (Δt), sobre tecidos vivos, utilizando uma frequência de repetição de pulsos (f). Uma corrente elétrica adicional é subsequentemente induzida em materiais condutivos, levando a um efeito secundário da PEMF no tecido. Devido à curta duração do pulso e à frequência de repetição tipicamente baixa, o campo magnético é ativado apenas por uma fração do tempo total da terapia. Para a geração dos pulsos, diferentes formas de onda são utilizadas na PEMF, variando entre retangular, triangular e senoidal, incluindo assim uma variedade de frequências harmônicas. Os tempos de exposição terapêutica podem variar de alguns minutos até várias horas.

Curiosamente, mesmo com a disponibilidade da PEMF há anos, dificilmente existem diretrizes para categorização dessa tecnologia. Uma abordagem seria a diferenciação por frequência. O IEEE categoriza frequências eletromagnéticas em ULF (ultra baixa frequência, <3 Hz), ELF (extremamente baixa frequência, 3 Hz–30 kHz) e VLF (muito baixa frequência, 30 kHz–300 kHz) [50], embora diferentes faixas para cada definição possam ser encontradas [21,51]. Um problema geral com a definição de frequência é que, como o nome PEMF sugere, os campos magnéticos aplicados são pulsados, e não ondas contínuas. Como resultado, o termo “frequência” é mais comumente associado à frequência de repetição de pulso, desconsiderando as variações do campo dentro do pulso (referido como frequência portadora ou frequência de campo). Como o sinal frequentemente consiste em uma série contínua de ondas senoidais, ou outras formas de sinal, que são intermitentemente ligadas e desligadas com a frequência de repetição de pulso, essa frequência de campo pode ser várias ordens de magnitude maior, muitas vezes na região de kHz [20], podendo até atingir frequências na faixa de MHz [52]. Portanto, é essencial distinguir claramente entre a frequência de repetição de pulso e a frequência do campo.

Outro termo encontrado com frequência é PEMF de alta intensidade (HI-PEMF) [53], no qual um campo magnético de pico elevado é gerado no processo. A intensidade ou amplitude do campo magnético é geralmente relatada usando a densidade de fluxo magnético B. Aqui, novamente, observa-se uma ampla faixa, desde alguns microTesla até vários Tesla no HI-PEMF, embora densidades de fluxo mais baixas sejam as mais utilizadas. Isso pode ser atribuído à simplicidade comparativa de geração de intensidades de campo mais fracas.

2.1 Campo Magnético

Esta seção trata dos efeitos biofísicos básicos associados ao campo magnético aplicado. A capacidade de um material para responder a um campo magnético externo é descrita por sua permeabilidade, a qual também determina como o campo magnético aplicado é influenciado se um meio estiver presente. Dependendo de suas propriedades magnéticas, o material se alinha com (paramagnético) ou se opõe (diamagnetismo) ao campo externo, resultando em repulsão ou atração [54], alterando assim o campo magnético local.

Em nível macroscópico, o tecido humano tem uma influência desprezível sobre um campo magnético externo e não o atenua, pois o tecido biológico é apenas muito fracamente diamagnético ou paramagnético [55], dependendo do órgão observado. No entanto, isso não significa que, no nível microscópico, ele não possa influenciar a constituição molecular dos tecidos ou órgãos. Por exemplo, no corpo humano, há algumas moléculas que contêm elementos metálicos ferromagnéticos e paramagnéticos (por exemplo, ferro e manganês), que reagem mais fortemente à presença de um campo magnético externo e, dessa forma, interagem com seu ambiente [54]. No entanto, embora o sangue contenha uma alta porcentagem de ferro, devido à presença de hemoglobina, suas propriedades magnéticas também são influenciadas pelos níveis de oxigenação; por exemplo, o sangue venoso tem uma propriedade paramagnética mais forte que o sangue arterial [54].

2.2 Campo Elétrico

Um campo magnético variável no tempo também cria um campo elétrico variável, que pode impactar os tecidos. Se um material condutivo estiver presente, a mudança na densidade do campo magnético B pode induzir um campo elétrico E, conforme a terceira equação de Maxwell:

∇ × E = δB/δt

Interessantemente, a interação dos tecidos com um campo elétrico é muito mais dependente da frequência do que com o campo magnético [55]. Campos elétricos de baixa frequência não penetram bem no tecido, preferindo desenvolver uma corrente elétrica na superfície [28,50,51]. No entanto, campos magnéticos penetrantes aplicados podem ser usados para induzir um campo elétrico em tecidos mais profundos na terapia PEMF [50]. A parte crucial dessa equação é que o campo elétrico é induzido apenas durante a mudança do campo magnético. Portanto, o gradiente do pulso é a parte importante, e não apenas a duração do pulso Δt ou a frequência do pulso f. Em um projeto de bobina simples, o gradiente máximo pode ser estimado com:

(δB/δt)max = Vμ₀Nf/L

Onde V é a voltagem de recarga, μ₀ é a permeabilidade do espaço livre, N é o número de voltas da bobina, f é um fator geométrico da bobina, e L é sua indutância [56].

A forma do sinal magnético também determina a duração do campo elétrico. Ondas quadradas induzem apenas um campo elétrico de curta duração, mas de alta intensidade. Por outro lado, um gradiente mais baixo encontrado em uma forma triangular gera um campo elétrico mais fraco, porém presente por mais tempo. Para estimar o campo elétrico, os parâmetros do circuito devem ser conhecidos, ou a forma do sinal magnético deve ser medida — ambos raramente são informados em estudos publicados, o que impede uma associação posterior com respostas biofísicas diferenciais.

2.3 Interação com o Tecido

O campo PEMF aplicado, portanto, influencia os tecidos de duas formas:

1.       O campo magnético cria uma força sobre moléculas presentes nos tecidos, dependendo de suas propriedades magnéticas reativas;

2.       O campo elétrico induzido exerce força sobre os íons presentes no tecido; ambos resultam em movimento forçado de íons ou partículas carregadas, como proteínas [39,57].

Panagopoulos et al. [36] propõem que uma baixa frequência de campo pode ter mais potencial bioativo do que campos magnéticos estáticos, e que um campo magnético pulsado pode ser duas vezes mais eficaz do que um contínuo. Embora a densidade de fluxo magnético B ou a intensidade do campo magnético H seja especificada na maioria dos estudos sobre PEMF, a forma real do sinal, essencial para determinar o campo elétrico induzido conforme descrito acima, raramente é fornecida. Sem essa informação, a comparação eficaz entre estudos é dificultada, pois os efeitos observados não podem ser associados diretamente aos efeitos magnéticos ou aos campos elétricos induzidos, e uma replicação experimental pode produzir resultados diferentes.

Em contraste com a maioria dos outros métodos de terapia biofísica, como fotobiomodulação, ondas de choque extracorpóreas (ESWT) e terapia por campo elétrico, o campo magnético pode penetrar no corpo humano sem muita resistência ou perdas associadas. Por exemplo:

·         Em ESWT, mudanças na densidade do tecido (ex.: ossos e pulmões) impedem a propagação do sinal;

·         A luz visível é facilmente dispersa;

·         Na estimulação elétrica, a pele ou os ossos atuam como barreiras isolantes eficazes [39].

Até mesmo a excitação de nervos pode ser observada por meio da indução de corrente elétrica, resultando em contração muscular, especialmente quando próxima ao chamado limiar motor (MT – motor threshold) [40]. Esse tipo de interação terapêutica e de treinamento também é encontrado no EMT (electromagnetic muscle training). Ainda assim, a aplicação de campos magnéticos fortes nas proximidades do coração deve ser tratada com precaução especial [55].

Em uma tentativa de categorizar interações complexas, Mansourian e Shanei [27] conduziram uma meta-análise sobre os efeitos e parâmetros da PEMF, revisando 92 publicações entre 1999 e 2019. Eles descobriram que o efeito da PEMF difere de acordo com o tipo celular (células-tronco) e a origem (humana/animal). Em especial, células de osteossarcoma parecem ser muito sensíveis à estimulação por PEMF. De acordo com essa análise, frequências de repetição de pulso acima de 100 Hz, com densidades de fluxo magnético entre 1 mT e 10 mT, levaram à maior presença de resposta celular — embora isso possa variar conforme o tipo e estágio celular [19,20,28,58].

Além disso, aplicações repetidas ao longo de períodos superiores a 10 dias demonstraram maior efeito do que períodos mais curtos, enquanto exposições agudas prolongadas superiores a 24 horas pareceram ser menos eficazes do que exposições agudas de menos de 24 horas. Surpreendentemente, formas de onda triangulares apresentaram maior resposta celular (78,46%), enquanto ondas quadradas mostraram resposta celular em cerca de 40% dos experimentos [27]. No entanto, como a duração do pulso não foi incluída, essa informação é difícil de interpretar, já que qualquer campo elétrico gerado depende do gradiente do campo magnético. Caso a frequência do campo (espectro) tenha sido controlada em todos os estudos, o uso de pulsos triangulares indicaria que os efeitos observados dependeriam de oscilações de um campo elétrico fraco, em vez de pulsos curtos mais fortes — ou ainda que o campo elétrico teria menos efeito do que o esperado. Infelizmente, sem essa informação, é praticamente impossível tirar conclusões definitivas, ressaltando a necessidade de padrões melhores de projeto experimental e documentação.

2.4 Comparação Tecnológica

Diversos métodos de terapia minimamente invasiva estão em uso clínico, mas a grande quantidade de siglas e diferentes mecanismos pode ser confusa. Alguns deles também se sobrepõem tecnologicamente ou são variações mais refinadas de outra terapia já estabelecida.

A seguir, uma visão geral comparativa das principais terapias:

Terapia	Campo Físico Aplicado	Observações e Aplicações	Limitações
PEMF (Campo Eletromagnético Pulsado)	Campo eletromagnético	Estimulação sem contraindicação direta por tecido	Pode aquecer implantes metálicos; evitar uso próximo a marcapassos [40]
HI-PEMF (Alta Intensidade)	Campo eletromagnético	Usado para fraturas, lesões nervosas e dor	Riscos similares ao PEMF comum
TMS (Estimulação Magnética Transcraniana)	Campo eletromagnético cerebral	Usado em depressão e Alzheimer	Pode causar náusea, vertigem; risco teórico de epilepsia
TENS (Estimulação Elétrica Transcutânea)	Campo elétrico superficial	Analgesia, excitação nervosa	Baixa penetração; contraindicado em gravidez e marcapasso
US (Ultrassom terapêutico)	Energia mecânica	Tendinopatias, reparo ósseo	Pode aquecer tecidos; não usar em olhos/pulmões
ESWT (Ondas de choque)	Energia mecânica	Disfunção erétil, tendinites, pseudartrose	Refração em ossos e ar reduz eficácia
LIPUS (Ultrassom pulsado de baixa intensidade)	Energia mecânica	Fraturas, regeneração de tecidos moles	Aplicação limitada por barreiras teciduais
HIFU (Ultrassom Focalizado de Alta Intensidade)	Energia mecânica	Ablação térmica focalizada	Usado em oncologia e cirurgia não invasiva

2.5 Desenho Experimental

Em estudos in vitro com culturas celulares, a densidade de fluxo magnético de pico é geralmente bem documentada. Utiliza-se uma bobina de Helmholtz, ou uma grande bobina solenoidal, para criar um campo magnético uniforme na área alvo, que é frequentemente medida e registrada durante o estudo. Infelizmente, as formas exatas dos sinais, como mencionado anteriormente, estão ausentes na maioria dos estudos.

Essas inconsistências entre os estudos são muitas vezes grandes demais para permitir comparações viáveis, tornando muito difícil associar as respostas biofísicas diretas [19].

Em aplicações in vivo e estudos clínicos em animais, geralmente utilizam-se bobinas solenoidais [70], seja por aplicação aérea (por exemplo, posicionando várias bobinas sob a gaiola de ratos), ou aplicação direcionada de uma única bobina próxima ao tecido desejado. A direção do campo magnético pode não influenciar o resultado [56], mas essas bobinas apresentam distribuições não lineares da intensidade do campo magnético fora de seus núcleos, com alcance muito limitado. A densidade de fluxo magnético na extremidade de uma bobina pode cair pela metade em relação ao valor medido no centro, e aumentar o comprimento da bobina aumenta ainda mais essa queda, embora torne a distribuição mais uniforme dentro da bobina [71].

Projetos melhorados são recomendados para aumentar a profundidade de penetração, como bobinas tipo “asa de morcego” (batwing) ou bobinas de cone duplo (double cone) [72], além de melhorar o alcance do campo magnético com a adição de um núcleo magnético. O uso de grandes bobinas de Helmholtz para aplicação in vivo pode resultar em uma distribuição mais controlada do campo magnético [56,73,74].

Em estudos clínicos, as densidades de fluxo magnético raramente são medidas, o que representa uma grande desvantagem ao se reportar apenas um valor de referência de densidade de fluxo magnético especificado pelo fabricante. Esses valores não são representativos do campo magnético real aplicado in situ, mas sim de valores de referência medidos no centro da bobina, onde o campo é mais forte.

Para bobinas simples, o campo elétrico induzido pode ser estimado utilizando a Lei de Faraday [39], e para múltiplas bobinas ou geometrias mais complexas, o campo magnético deve ser medido ou simulado. A ausência dessas informações na maioria dos estudos representa uma grande oportunidade perdida de caracterização física da terapia, uma vez que o tecido praticamente não influencia a distribuição do campo magnético [75], e, ao contrário de outras técnicas de estimulação biofísica não invasiva, como a ESWT, o campo magnético medido no espaço livre pode ser prontamente traduzido para a aplicação in vivo, para caracterizar seu impacto.

Um dos principais problemas nas publicações disponíveis é a já mencionada ausência de parâmetros do sinal, discutida por Markov et al. [28]. Como a utilização varia entre funções quadradas, triangulares e blocos de ondas senoidais, raramente é possível comparar diferentes estudos. Conforme mencionado anteriormente, o gradiente da densidade de fluxo magnético é responsável pela magnitude e duração da corrente elétrica induzida, e isso pode variar amplamente, mesmo para formas semelhantes de sinal elétrico, dependendo das propriedades das bobinas utilizadas.

Em resumo, os parâmetros apresentados na Tabela 3 são necessários para descrever um sinal PEMF [76] e deveriam ser considerados como padrão mínimo de documentação.

Tabela 3. Parâmetros básicos necessários para quantificar campos magnéticos aplicados:

Símbolo	Unidade	Descrição
B	Tesla	Densidade de fluxo magnético (intensidade do campo)
Δt	segundos (s)	Duração de um único pulso ou trem de pulsos
f	Hertz (Hz)	Frequência de repetição de pulso por segundo
fₓ	Hertz (Hz)	Frequência principal do campo (frequência de portadora ou espectro do pulso)
δB/δt	Tesla/segundo (T/s)	Inclinação máxima do pulso magnético (relacionada à corrente induzida no tecido)
Sinal do pulso (gráfico)	-	Representação gráfica do sinal, contendo todos os parâmetros acima; pode substituí-los

 

2.6 Segurança e Efeitos Adversos

Devido à ampla gama de configurações disponíveis para PEMF, estudos abrangentes que cubram todo o espectro de uso ainda são incomuns. A maioria das publicações sobre campos eletromagnéticos trata de outras faixas de frequência, como as redes elétricas (50–60 Hz), estimulação magnética transcraniana (TMS), ou imagem por ressonância magnética (MRI) [55].

Frequências baixas, como os campos ELF, são não ionizantes e não aumentam a temperatura de maneira significativa [86], embora eletrodos ou implantes metálicos possam aquecer [40]. Em campos magnéticos estáticos muito fortes, sensações sensoriais como náusea, vertigem e gosto metálico foram relatadas, mas sem evidências de efeitos prejudiciais permanentes [55].

Interações biológicas em níveis baixos de campos magnéticos também foram observadas [51]. Entretanto, o papel desses campos como co-carcinógenos em associação com agentes genotóxicos ainda é incerto [19,27]. Embora até o momento não haja provas conclusivas de que campos PEMF causem danos diretos ao DNA [50,75], recomenda-se seguir o princípio do ALARA (as low as reasonably achievable), isto é, manter a exposição tão baixa quanto razoavelmente possível.

Devido à sinergia observada entre campos magnéticos estáticos e variáveis (até mesmo com o campo magnético da Terra, ~30 µT), é sugerido que, mesmo em faixas de frequência baixa, o campo estático presente também seja medido [50]. A remoção do campo geomagnético estático foi associada à alteração da proliferação celular, indicando sua importância para uma função biológica adequada [87].

SEÇÃO 3 – RESPOSTAS CELULARES E MOLECULARES À PEMF

O escopo dos estudos celulares sobre os efeitos da PEMF nas respostas moleculares levou, até agora, à publicação de várias revisões sobre o tema. Todas elas abordam ações multifuncionais dos tecidos e órgãos diante de danos e da manutenção da homeostase, abrangendo processos celulares fundamentais como apoptose, proliferação e diferenciação.

Aqui, fazemos uma análise crítica desses trabalhos, para conectar os efeitos biofísicos conhecidos da PEMF às múltiplas respostas celulares observadas, colocando-as em contexto com os processos celulares mencionados.

3.1 Resposta Celular Direta à PEMF

O efeito direto da PEMF na resposta celular tem sido associado a canais de membrana específicos e à resposta mediada por adenosina.

3.1.1 Canais Iônicos

As células do corpo humano estão em fluxo eletroquímico constante (ex.: gradientes de K⁺ ou Ca²⁺), o que desempenha papel central na função da membrana celular e em diversas atividades celulares.

Não é surpresa, portanto, que estudos tenham se concentrado na influência da PEMF sobre esses canais iônicos de membrana [88], especialmente em relação à sinalização de cálcio — um mediador biológico crítico por meio de alterações nos níveis intracelulares de Ca²⁺.

A ativação de canais de cálcio voltagem-dependentes (VGCCs) pela PEMF é de grande relevância. Normalmente, a ativação desses canais produz efeitos em cascata que afetam metabolismo celular, apoptose, proliferação e inflamação [89].

Foi demonstrado que a estimulação por PEMF também leva a efeitos semelhantes na membrana, resultando em influxo de Ca²⁺ e ativação de sinais intracelulares [4].

Contudo, os estudos feitos sobre a ativação desses canais foram realizados com parâmetros e tipos celulares diferentes, o que tem sido criticado por revisores por comprometer a robustez das conclusões.

Mesmo assim, não há evidência conclusiva de que outros canais sensíveis à voltagem não sejam também ativados pela PEMF [37,90,91]. Isso justifica a necessidade de investigações mais direcionadas — não apenas para compreender a sensibilidade dos VGCCs a diferentes parâmetros da PEMF, mas também para caracterizar outros canais iônicos PEMF-sensíveis na membrana celular.

Importante: essa linha de pesquisa pode ter implicações significativas para o desenvolvimento de estratégias de liberação de fármacos, uma vez que os canais iônicos estão entre os seis principais alvos farmacológicos na descoberta de medicamentos [77].

3.1.2 Adenosina e seus Receptores

A adenosina também foi diretamente relacionada à resposta induzida por PEMF. Esse nucleosídeo endógeno, derivado de ATP, ADP e AMP, possui diversas funções biológicas.

Os níveis intracelulares de adenosina normalmente se mantêm baixos; no entanto, quando a célula está sob maior demanda energética (por exemplo, atividade metabólica aumentada), os níveis extracelulares de adenosina se elevam.

A ação da adenosina é mediada por receptores de membrana celular: A1, A2A, A2B e A3. Estes são receptores acoplados à proteína G, e, em particular, os que aumentam o cAMP intracelular (isto é, A2A e A2B) podem atuar como sensores de alterações no microambiente, promovendo uma resposta celular protetora. Esses receptores costumam atuar em pares: A1 com A3 e A2A com A2B [92,93].

A expressão desses receptores varia entre os tipos celulares. Por exemplo:

·         A2A está presente em condrócitos, sinoviócitos, osteoblastos (em combinação com A3), fibroblastos dérmicos, queratinócitos, neutrófilos, neurônios e células endoteliais.

·         A2B é expresso em queratinócitos e outras células epiteliais [1,15,92–96].

Estudos mostraram que a PEMF induz a expressão de A2A e A3 na membrana celular de vários tipos celulares, sugerindo que os efeitos da terapia envolvem especificamente esses dois receptores — o que indica um direcionamento seletivo a tecidos e células que expressam esses receptores [1,15,91,96,97].

Essa indução tem sido associada a maior proliferação celular, inibição da diferenciação terminal e supressão da ativação de osteoclastos [96].

3.2 Processos Celulares Essenciais e PEMF

3.2.1 Apoptose

O surgimento de espécies reativas de oxigênio (ROS) após o tratamento com PEMF foi apontado em diversas revisões, assim como seu impacto na viabilidade celular e apoptose [12,15,22,37,88,90,91,93,96–98].

Propõe-se que o acúmulo de ROS ou o estresse oxidativo pode levar à superexpressão de proteínas de choque térmico (Hsp70, HIF-1), resultando em dano celular. Além disso, a PEMF demonstrou influenciar a via de sinalização da c-Jun N-terminal quinase (JNK) e a resposta apoptótica dependente de caspases [12], possivelmente como consequência da ativação por ROS.

Se o ROS for, de fato, um dos primeiros eventos moleculares provocados pela PEMF, então as alterações nos níveis intracelulares de Ca²⁺ se tornam um mecanismo importante para viabilizar essas respostas dependentes de ROS [91].

Por outro lado, o aumento de óxido nítrico (NO) após exposição de osteoblastos à PEMF foi associado à inibição da apoptose e melhora na viabilidade celular [90].

As diferenças observadas na resposta apoptótica foram discutidas em conjunto com o papel dos ROS nas revisões citadas. Nessas revisões, apontam-se as grandes variações nos parâmetros de tratamento utilizados (ex.: densidade de fluxo magnético variando de µT a dezenas de mT), nos tipos celulares (células ósseas, cardíacas, cartilaginosas, linhas celulares tumorais), e no modelo experimental (densidade celular, meio de cultura, tempo de exposição, tipo de análise).

Essa complexidade foi muito bem sistematizada na revisão de Barati et al. [12], cujo objetivo foi interpretar os dados conflitantes sobre os efeitos pró- e anti-apoptóticos da PEMF em células malignas.

De forma geral, não parece haver um padrão claro de resposta dose-dependente para PEMF; sozinha, ela não provoca efeitos apoptóticos consistentes em células tumorais.

No entanto, há relatos de que mesmo baixíssimos níveis de densidade de fluxo magnético pulsado podem gerar efeitos biológicos significativos. Isso é especialmente evidente em estudos que combinaram PEMF com quimioterápicos, indicando um papel “ativo” da PEMF na resposta terapêutica.

Além disso, sugere-se que o estado biológico do sistema (tipo celular, condições experimentais) pode ser mais determinante na resposta à PEMF do que os parâmetros físicos da exposição.

Barati et al. propõem classificar os estudos em três cenários distintos:

·         PEMF antes do agente indutor de apoptose (AIS);

·         PEMF e AIS aplicados simultaneamente;

·         AIS seguido por PEMF.

·         No primeiro caso, a PEMF pode ativar mecanismos de defesa celular antes da exposição ao AIS, levando a menor apoptose.

·         Nos dois últimos, observa-se maior formação de ROS, promovendo a apoptose.

Mesmo com dúvidas remanescentes quanto aos mecanismos envolvidos, pode-se concluir que a PEMF é promissora como coadjuvante em terapias combinadas com quimioterapia, desde que se respeite uma janela de parâmetros físicos adequada.

Além disso, a resposta apoptótica não está restrita ao nível intracelular — há também comunicação intercelular envolvida, mediada por microvesículas e microRNAs (miRNAs). Gianfranco et al. [22] revisaram estudos que mostram que a PEMF pode induzir a expressão de miR-494-3p, relacionado à apoptose.

3.2.2 Proliferação

Diversos estudos mostram que a PEMF afeta a proliferação celular. A meta-análise de Mansourian et al. [27], que analisou estudos entre 1999 e 2019, identificou mais de 30 artigos relacionados à resposta proliferativa à PEMF.

A proliferação é uma das atividades celulares mais comuns — tanto em condições fisiológicas quanto patológicas. A maioria dos estudos sobre proliferação induzida por PEMF foi feita com células-tronco, seguidas de células tumorais, ósseas e cartilaginosas.

Efeitos em Osteoblastos e Células-Tronco Mesenquimais (MSCs)

Osteoblastos são cruciais para a formação óssea, síntese da matriz e mineralização, e por isso são foco de muitos estudos sobre a ação proliferativa da PEMF.

Os resultados, no entanto, são variáveis — com aumento ou inibição da proliferação dependendo da maturidade celular e do microambiente.

Mecanisticamente, a PEMF ativa canais de cálcio, receptores de adenosina e diversas vias moleculares, como BMP2, Wnt, mTOR e MAPK, favorecendo a proliferação e a osteogênese.

A PEMF também influencia a proliferação de osteoclastos, embora com respostas variáveis, ativando vias distintas daquelas dos osteoblastos — como RANKL e NF-κB.

Zhang et al. [48] descreveram como frequência de pulso e intensidade modulam esses efeitos.

No caso das células-tronco mesenquimais (MSCs), a resposta proliferativa à PEMF tem sido mais consistente, mesmo com diferentes parâmetros de aplicação.

Relatos mostram que a PEMF afeta o ciclo celular, especialmente encurtando a fase lag, resultando em um índice proliferativo aumentado — possivelmente por indução de citocinas como M-CSF, SCF e IL-7 [98].

Esses efeitos proliferativos duram vários dias após a exposição.

A ativação de canais iônicos de Ca²⁺ também foi associada à ativação da via do IGF-1, além da indução de FGF, TGF-β e c-Jun, reforçando o papel da PEMF na proliferação [98].

Mesmo assim, há trabalhos com resultados contraditórios, sobretudo relacionados à duração da exposição [98].

Efeitos em Outros Tipos Celulares

Além das MSCs, a PEMF também induziu proliferação em outros tipos celulares humanos, como células-tronco derivadas de gordura (ADSCs) e células progenitoras tendíneas (TSPCs) [100,101].

Em células tumorais, a PEMF combinada com hormônios ou quimioterápicos mostrou aumento da proliferação, indicando que seus efeitos são mais relevantes quando combinada com outros agentes terapêuticos [12].

3.2.3 Diferenciação

Nos últimos anos, muitos estudos têm investigado os efeitos da PEMF sobre a diferenciação celular — um processo fundamental na determinação do destino celular, regulado por diversas vias moleculares. Aqui, serão resumidos os achados mais relevantes, especialmente em células-tronco, tecido ósseo e cartilaginoso, bem como em células tumorais e outros tipos celulares.

Além do que já foi mencionado em relação à apoptose, alterações nos níveis intracelulares de Ca²⁺, ativação de receptores de adenosina, produção de NO e ROS também foram associadas à diferenciação celular induzida por PEMF [4,12,19,24,90,93,100,102].

Algumas revisões abordaram a conexão entre esses efeitos iniciais e a regulação do processo de diferenciação [10,24,35,98,103]. Outras reuniram dados sobre estudos em que a diferenciação celular foi utilizada como parâmetro de resultado [4,19,20,33,35,43,93,100,102,104].

Apesar da heterogeneidade nos parâmetros físicos e condições biológicas, certos padrões comuns podem ser identificados, ainda que não conclusivos [33,100].

 

Efeitos em MSCs, Osteoblastos e Cartilagem

As células-tronco têm sido alvo preferencial de estudos com PEMF, principalmente devido ao seu potencial de uso em regeneração tecidual [12].

Especialmente as MSCs humanas da medula óssea (hBMSCs) têm sido estudadas [17]. Os resultados são inconsistentes — alguns mostram efeitos proliferativos, outros apontam para diferenciação em estágios iniciais [35].

Além disso, demonstra-se que condições adjuvantes, como o meio de cultura, afetam fortemente a resposta à PEMF [33,90,100]. Por exemplo, quando o meio está condicionado para diferenciação osteogênica, a PEMF amplifica essa resposta. O mesmo vale para a diferenciação condrogênica [93].

Isso levanta a hipótese de que os efeitos da PEMF ocorrem apenas quando um processo biológico já está ativo, servindo como modulador, e não como iniciador.

Ainda que faltem protocolos consistentes e um mecanismo molecular claro para a escolha da linhagem de diferenciação induzida por PEMF [33,102], alguns marcos já foram identificados:

·         Runx2 (Cbfa1) e osterix (Sp7) são fatores de transcrição associados à diferenciação osteogênica.

·         Sox9 e a modulação da via Wnt/β-catenina estão relacionados à condrogênese [98].

Outros estudos mostraram que a exposição à PEMF ativa a expressão de marcadores osteogênicos como:

·         Osteonectina

·         Osteopontina

·         Colágeno I e III

Sugerindo não só diferenciação, mas também modulação do microambiente extracelular [19,98].

Varani et al. relataram um estudo em que a direção do campo magnético influenciou a diferenciação condrogênica de MSCs [93].

Além disso, na presença de meio condrogênico, a PEMF induz expressão de colágeno tipo II (Col2), agrecano e GAGs.

A PEMF também aumenta a expressão de Notch4 e Hey1 durante a diferenciação osteogênica de MSCs, sugerindo ativação da via Notch, importante na definição do destino celular [12,48].

Outros estudos mostraram a ativação de MEK/ERK e p38 MAPK, que estão relacionados à modulação de Runx2 [93].

A modulação de canais de cálcio pela PEMF também está associada à superexpressão de genes da família TGF-β/BMP, que promovem diferenciação osteoblástica e síntese de matriz extracelular óssea [1,44].

O envolvimento de receptores de adenosina A2A e A2B também foi associado à diferenciação de MSCs, apontando para a possibilidade de uma diferenciação específica por receptor — com A2A induzindo condrogênese, por exemplo.

Um estudo recente revelou que certos microRNAs (miRNAs) também participam da diferenciação osteogênica de MSCs induzida por PEMF [105].

Waldorf et al. revisaram um estudo com análise de microarranjos em células-tronco estimuladas por PEMF, revelando que o tratamento afeta fortemente células na fase de mineralização, enquanto exerce pouco efeito sobre células ainda na fase de diferenciação [106].

Contudo, estudos sobre mineralização ainda são contraditórios: alguns relatam aumento na deposição de Ca²⁺, outros não encontraram alterações significativas [100].

Essas discrepâncias podem ser atribuídas à falta de padronização nos parâmetros físicos e biológicos, além do uso da PEMF como coadjuvante a outras terapias, o que complica a interpretação dos resultados.

Interessantemente, a PEMF também induz diferenciação cardiogênica e neurogênica em MSCs [33].

Em linhagens não mesodérmicas, a frequência de pulso parece ser determinante para o destino de diferenciação [98].

A maioria das vias sinalizadoras mencionadas (osteogênese e condrogênese) também foi identificada em osteoblastos, osteoclastos e condrócitos.

Efeitos em Outros Tipos Celulares

Os efeitos da PEMF na diferenciação não se limitam a células-tronco. Estudos também investigaram:

·         Oligodendrócitos

·         Células PC12 (feocromocitoma)

·         Fibroblastos dérmicos

·         Miócitos (formação de miofibrilas)

Relatando, inclusive, alterações epigenéticas e efeitos mediados por receptores de adenosina [10,15,43,102,108].

3.3 Considerações Finais

A ampla gama de estudos disponíveis confirma que os efeitos da PEMF em células e tecidos são reais. Contudo, há um grande desafio na padronização dos protocolos experimentais e na compreensão mecanicista dos efeitos moleculares induzidos pela PEMF.

De maneira geral, os efeitos celulares mais consistentemente observados são:

·         Modulação da proliferação e diferenciação, especialmente em células-tronco mesenquimais;

·         Estimulação da atividade osteoblástica e inibição de osteoclastos;

·         Ativação de vias sinalizadoras clássicas, como MAPK, Wnt, TGF-β/BMP, Notch e ERK;

·         Participação de receptores de adenosina A2A e A3, além de canais de cálcio do tipo L;

·         Produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO) como eventos iniciais.

Apesar dessas observações, faltam estudos com controle rigoroso de parâmetros físicos da PEMF, como intensidade de campo, forma de onda, frequência de repetição, tempo de exposição e estrutura geométrica das bobinas.

Além disso, há grande variabilidade no tipo celular, no microambiente experimental, nas condições de cultura e nos métodos de análise.

Para que a PEMF atinja seu pleno potencial terapêutico como ferramenta regenerativa e moduladora do ambiente celular, será necessário:

·         Desenvolver protocolos experimentais mais padronizados e reproduzíveis;

·         Criar uma taxonomia funcional e técnica que permita classificar os diferentes tipos de estímulo PEMF;

·         Conectar dados físicos dos dispositivos com os resultados celulares e clínicos observados.

O avanço nas ferramentas de análise genética, epigenética e proteômica, combinado com modelagem computacional e inteligência artificial, pode ser a chave para compreender — e explorar — todo o potencial da estimulação eletromagnética pulsada como tratamento terapêutico.

SEÇÃO 4 – APLICAÇÕES CLÍNICAS DA PEMF

Embora os efeitos celulares da PEMF já tenham sido bastante estudados, sua aplicação clínica permanece limitada a algumas indicações específicas. A maioria das evidências clínicas se concentra em ortopedia, traumatologia, cicatrização de feridas e, mais recentemente, regeneração de tecidos moles. Nesta seção, serão apresentados os principais campos de aplicação clínica da PEMF, destacando seus benefícios, limitações e perspectivas futuras.

4.1 Ortopedia e Pseudoartroses

A PEMF foi originalmente aprovada pela FDA dos EUA em 1979 para o tratamento de pseudoartroses — fraturas ósseas que não consolidam adequadamente. Desde então, essa é sua principal indicação clínica.

Estudos demonstraram que a PEMF pode:

·         Acelerar o processo de consolidação óssea;

·         Aumentar a mineralização da matriz óssea;

·         Estimular osteoblastos e inibir a atividade osteoclástica;

·         Reduzir o tempo de imobilização e internação hospitalar [109,110].

Muitos protocolos clínicos utilizam PEMF com frequência de repetição entre 1 Hz e 75 Hz, por 30 minutos a 8 horas por dia, durante várias semanas. Os resultados variam conforme o tipo de fratura, idade do paciente, presença de comorbidades e parâmetros do equipamento utilizado [110].

Revisões sistemáticas indicam que, embora existam benefícios consistentes, a qualidade metodológica dos estudos ainda é heterogênea, dificultando conclusões definitivas [111].

Mesmo assim, a PEMF já é amplamente utilizada como terapia adjuvante em casos de fraturas complicadas, especialmente em pacientes com risco de falha na consolidação óssea (ex.: tabagistas, diabéticos, idosos).

4.2 Osteoartrite e Regeneração Cartilaginosa

Além do osso, a PEMF tem mostrado efeitos importantes sobre cartilagem articular, sendo usada no tratamento da osteoartrite (OA), principalmente de joelho e quadril.

Os mecanismos propostos incluem:

·         Modulação da inflamação local;

·         Estímulo à síntese de proteoglicanos e colágeno tipo II;

·         Redução da apoptose de condrócitos;

·         Inibição de metaloproteinases e outras enzimas degenerativas [112–114].

Ensaios clínicos mostraram melhora na dor, função articular e qualidade de vida em pacientes com OA submetidos à PEMF.

Por exemplo, Varani et al. demonstraram que a PEMF de baixa intensidade melhora a expressão de A2A e A3 em condrócitos, reduz marcadores inflamatórios (TNF-α, IL-1β) e aumenta a síntese de matriz cartilaginosa [93].

Entretanto, há variações nos protocolos utilizados, o que dificulta a padronização. Alguns usam sessões diárias de 15–30 minutos, outros aplicam por até 8 horas. Há também diferenças na intensidade (mT), forma de onda e localização do campo.

Apesar disso, a eficácia da PEMF como tratamento coadjuvante da osteoartrite é bem aceita, especialmente para pacientes que não podem fazer uso prolongado de anti-inflamatórios.

4.3 Cicatrização de Feridas e Tecido Mole

A capacidade da PEMF de modular inflamação, promover angiogênese e estimular a proliferação celular também tem sido explorada em feridas crônicas e lesões de tecidos moles.

Estudos experimentais e clínicos demonstraram:

·         Aceleração na cicatrização de úlceras venosas e feridas por pressão;

·         Estímulo à revascularização e granulação tecidual;

·         Redução de mediadores inflamatórios e regeneração epidérmica mais rápida [115,116].

Alguns dispositivos são portáteis e permitem aplicações domiciliares, com boa aceitação pelos pacientes.

Além disso, há relatos de uso da PEMF em:

·         Queimaduras de 2º grau;

·         Reparação de nervos periféricos;

·         Lesões musculares e tendíneas;

·         Síndrome dolorosa miofascial.

Esses usos ainda estão em fase de validação clínica mais robusta, mas indicam um potencial terapêutico amplo da tecnologia, especialmente quando associada a outras terapias físicas ou farmacológicas.

4.4 Neurologia, Dor Crônica e Outras Indicações Emergentes

A estimulação eletromagnética tem sido testada em doenças neurológicas e condições de dor crônica, muitas vezes como alternativa à estimulação elétrica convencional.

Aplicações incluem:

·         Neuropatia periférica;

·         Síndrome de dor regional complexa (SDRC);

·         Fibromialgia;

·         Esclerose múltipla;

·         Doença de Alzheimer e depressão (via estimulação magnética transcraniana – TMS).

Os resultados são promissores, mas a maioria dos estudos utiliza protocolos heterogêneos e tamanhos amostrais reduzidos.

A eficácia clínica da PEMF nesses quadros ainda depende de maior validação, mas os mecanismos celulares observados (neurogênese, aumento da perfusão, modulação inflamatória) justificam a continuidade das pesquisas [117,118].

SEÇÃO 5 – CONCLUSÃO E PERSPECTIVAS FUTURAS

A aplicação de campos eletromagnéticos pulsados (PEMF) representa uma das estratégias terapêuticas biofísicas mais promissoras da atualidade, com potencial de impacto tanto em aplicações clínicas quanto em modelos experimentais, especialmente nos campos de trauma, regeneração e ortopedia.

Há uma evidência crescente, em nível molecular e celular, de que a PEMF pode:

·         Modular vias de sinalização fundamentais, como Wnt, MAPK, Notch e TGF-β;

·         Induzir respostas específicas em diferentes tipos celulares, promovendo proliferação, diferenciação e inibição de apoptose;

·         Estimular a regeneração tecidual em modelos ósseos, cartilaginosos e musculares;

·         Reduzir inflamação e estresse oxidativo;

·         Atuar como coadjuvante em terapias farmacológicas, inclusive oncológicas.

Entretanto, os parâmetros físicos utilizados ainda são extremamente heterogêneos. A ausência de padronização quanto à intensidade do campo, forma de onda, frequência, duração e geometria das bobinas impede uma comparação confiável entre estudos — limitando, assim, o avanço clínico sistemático.

Além disso, a maioria dos estudos carece de uma caracterização física completa dos sinais utilizados, e os ensaios clínicos disponíveis apresentam variações metodológicas significativas.

Para que a PEMF possa ser plenamente reconhecida como uma modalidade terapêutica robusta, será necessário:

1.       Estabelecer protocolos padronizados de estimulação, com descrição detalhada dos parâmetros técnicos;

2.       Integrar biomarcadores moleculares e epigenéticos nas análises clínicas e laboratoriais;

3.       Desenvolver dispositivos com calibração precisa, capazes de controlar e medir os campos aplicados;

4.       Explorar a inteligência artificial e modelagens computacionais para correlacionar parâmetros físicos e respostas biológicas;

5.       Investir em ensaios clínicos multicêntricos, com amostras representativas e rigor metodológico elevado.

A integração de abordagens multidisciplinares — que envolvam física, engenharia biomédica, biologia celular e clínica médica — é essencial para consolidar o uso da PEMF como terapia regenerativa segura, eficiente e cientificamente fundamentada.

Agradecimentos e Créditos

Este conteúdo foi traduzido integralmente com fins de divulgação científica institucional, a partir do artigo original publicado em:

Pulsed Electromagnetic Fields (PEMF)—Physiological Response and Its Potential in Trauma Treatment
Autores: Tobias Weigl, Markus Neubauer, Alexandra Strowitzki, Thorsten Stein, Stefan Schleifenbaum
Publicado em: International Journal of Molecular Sciences, 2023, Volume 24, Artigo 11239
DOI: 10.3390/ijms240911239
Licença: Creative Commons Attribution (CC BY) 4.0 International
© 2023 Os Autores. Este é um artigo de acesso aberto distribuído nos termos da licença CC BY 4.0.

A tradução foi realizada com o objetivo de facilitar o acesso ao conhecimento técnico por parte de profissionais da área de saúde e engenharia biomédica no Brasil, preservando integralmente os créditos aos autores e editores originais.